1875年1月12日（清同治十三年十二月五日），北京气候严寒，紫禁城内弥漫着一片悲哀的气氛，因为年仅19、亲政未及三载的同治皇帝突然死去了。同治帝究竟死于何病？一直是个疑团。长期以来，流行着不同的说法。一说是死于淫创，即花柳病。《清朝野史大观》卷一《清宫遗闻》中说：“孝哲后，崇绮之女，端庄贞静，美而有德，帝甚爱之，以格于慈禧之威，不能相款洽，慈禧又强其爱所不爱之妃（指将军凤秀之女），帝遂于家庭无乐趣矣，乃出而纵淫，……专觅内城之私卖淫者取乐焉。……久之毒发，始犹不觉，继而见于面，盎于背。”“太医知为淫毒，而不敢言，遂以治痘药治之，不效。”此外，蔡东藩的《清史演义》也持这种说法。
一说是死于痈，俗称毒疮或疗。李慈铭在《越缦堂日记》中说：“同治十三年十二月酉刻，上崩。先是十一月朔，……上旋患痈，项背皆一，皆脓溃，先十日己屡昏，殆不知人。”《清宫遗闻。同治帝之殊趣》中也说“其病实染毒疮”。查《辞典》，痈又名痈疽，发病原因与疖子相同，一般多由葡萄状球菌侵入毛囊汗腺的周围所引起，惟范围较大，恰如多数疖子骤生于一处，多生于项背及臀部，小者如栗子，大者如手掌，疮口甚多，疼痛异常。
此症在初起时，须速就医诊治，迟则易陷于危险。这个解释同李慈铭的记载比较接近。
一说是死于天花，翁同龢就持这种说法。他在日记中写道：“十一月初二日，入至内务府大臣处，……见御医李德立、庄守和脉按言：天花三日，脉细口渴，腰疼耳脓，四日不得大便，项颈稠密色滞干艳，证属重险，不思食，咽痛作呕。”“初八日，两宫皇太后在御榻上持烛令诸臣上前瞻仰。上舒臂令观，微语曰：”谁来此？‘伏见天颜，温睟偃卧向外，花极稠密，目光微露。“翁同龢是弘德殿行走，同治帝授读师傅，从同治帝发病到去世，曾多次奉命前往探视，他说的”天花三日“、”花极稠密“，都是亲眼所见，其记载当然可靠。无独有偶，就在同治帝病死的当月二十九日，大公主（慈安太后所生之女）也因天花”薨死“了。可见当时宫内流行天花确有其事。
此外《清朝野史大观》卷一《穆宗微行》一节中也说：“帝以痘疾竟至不起，人疑其为花柳病者以此，”也说明同治帝系因天花而死，所谓死于花柳病纯系疑误。
除了上述三种说法外，还有一种说法，即同治帝死于西太后之手。费行简在《慈禧传信录。穆宗致命》一节中说：“王庆祺（同治帝师傅、昭仁殿行走）革斥后，辄语人云，穆宗亲政后，太后仍多干涉，乃请修园为颐养计，意在禁隔，使勿再干政耳，竟为太后所觉，遂致奇变。”金梁的《四朝轶闻》、黄濬的《花随圣人摭忆》也都这样说。金梁说：“此说出自庆祺口，虽似妄言，证以沃丘（费行简）所述，则淫贪专恣之妇，其子固已先嫉之，不待后来德宗（光绪帝）戊戌围劫颐和园之谋。”从西太后一生专制残暴、凶狠毒辣以及证之后来光绪帝一生不幸的遭遇来看，这一说法似乎有一定道理，但只是附会臆想，并无事实根据。从某种程度上说西太后干涉同治帝行政是可能的，说她因此而亲手杀死自己的亲生儿子似乎可能不大。
宫闱内幕，讳莫如深。同治帝究竟死于何病，尚待人们作进一步考证。